Dari tahun 2012 hingga 2015, dia berkhidmat sebagai Menteri Pendidikan Moldova. Beliau dianggap pada 23 Julai 2015 oleh Parti Demokratik Liberal sebagai calon untuk menjadi Perdana Menteri Moldova berikutnya, menggantikan Natalia Gherman dan Chiril Gaburici.[12]

Pada 2016, Sandu ialah calon pro-Eropah dalam pilihan raya Presiden Moldova. Bertanding di atas platform aksi pro-EU, beliau adalah salah seorang daripada dua calon yang mara ke pusingan akhir pilihan raya Presiden.[13]

Pada pilihan raya parlimen 2019, parti PAS dipimpin oleh Sandu bersama sekutunya, PPDA yang diketuai oleh Andrei Năstase membentuk Blok Pilihan Raya ACUM dan memperoleh 26 dari 101 kerusi di Parlimen Moldova.[14] Pada 8 Jun 2019, Maia Sandu dipilih sebagai Perdana Menteri Moldova dalam pemerintahan gabungan dengan PSRM.[15] Pada hari yang sama, Mahkamah Perlembagaan Moldova mengisytiharkan perlembagaan penunjukannya untuk jawatan ini dan juga pelantikan Pemerintah Republik Moldova, yang mencetuskan krisis perlembagaan 2019.[16] Namun, pada 15 Jun 2019, Mahkamah Perlembagaan menyemak dan membatalkan keputusan sebelumnya yang menyatakan Kabinet Sandu telah dibentuk secara berpelembagaan.[17]

Sandu mengumumkan pencalonannya untuk pilihan raya Presiden 2020 pada 18 Julai,[18] menyatakan bahawa calon pro-Eropah bersama tidak akan diperlukan kerana tidak ada risiko dengan ketiadaan calon pro-Eropah pada pusingan kedua.[19] Sandu secara rasmi melancarkan kempennya pada 2 Oktober 2020, mengadakan 2 pidato dalam bahasa Romania dan Rusia yang berjanji untuk memerangi rasuah, kemiskinan, dan untuk mereformasi sistem keadilan jenayah,[20] sambil menuduh presiden Dodon sengaja menghalang yang terakhir.[21][22][23][24] Oleh kerana tidak ada calon yang mendapat majoriti suara pada pusingan pertama, pertandingan antara Sandu dan Dodon diadakan pada 15 November, di mana Sandu menang dengan 57.75% undi popular.[25][26][27]